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摘要
非典型畸胎性横纹肌样瘤（AT/RT）是一种发生在中枢神经系统（CNS）的恶性肿瘤，多见于幼儿，且长期以来预后极差。虽然近期临床试验结果显示该肿瘤在一定条件下是可治愈的，但与其他中枢神经系统胚胎型肿瘤相比，其治疗效果仍不理想。本文回顾了既往关于AT/RT的临床试验，并重点介绍了一些具有前景的临床前研究成果，这些成果可能为该类侵袭性肿瘤带来新的治疗方向。

关键词：INI1、MYC、表观遗传、适应性治疗、临床试验、mTOR、MEK

引言
尽管AT/RT仅占所有儿童中枢神经系统肿瘤的3%，但它却是一岁以下儿童中最常见的恶性CNS肿瘤，在三岁以下儿童中则占到20%的CNS肿瘤发病率[1–4]。世界卫生组织于2000年正式将AT/RT列为一种独立的疾病诊断类别[5,6]。大多数AT/RT病例由SMARCB1基因的双等位基因功能丧失突变所致[7–9]，其余病例则涉及SMARCA4基因功能丧失突变[10]。尽管AT/RT的形态学表现差异较大，但通过免疫组织化学染色检测INI1（SMARCB1）或BRG1（SMARCA4）蛋白的缺失，可实现快速病理诊断。

约三分之一的AT/RT患者携带有SMARCB1的胚系突变，这会导致横纹肌瘤易感综合征，增加发生多个CNS及非CNS横纹肌瘤的风险[12]。虽然AT/RT除SMARCB1和SMARCA4以外，几乎无其他重复性基因突变，但根据DNA甲基化和RNA表达特征，AT/RT可被分为三种共识分子亚型[13–15]。

自AT/RT被正式识别以来，针对该病的强化多模式治疗策略使患者的生存率有所提升[16–18]。然而，目前治疗方案的毒副作用较大[16,17,19–21]，并且对于如何利用分子亚型及其他预后因素进行未来临床试验中的治疗分层，仍有许多问题有待探索。新型治疗方法和创新的临床试验设计，为进一步改善这类患者的治疗预后提供了新的机会。

方法
我们使用PubMed数据库，以“teratoid”、“rhabdoid”及“therapeutic”等关键词组合进行文献检索，初步获取了347篇文献，并对其与AT/RT治疗相关的内容进行了筛选。优先纳入包含AT/RT患者的前瞻性临床试验以及大型数据库研究。此外，对于近期科学会议中公布的、涉及AT/RT患者的临床试验结果摘要，也予以收录。我们还重点关注那些在动物模型中展现疗效的新型治疗策略的研究，并从初筛文献中补充相关参考资料。

讨论
初诊AT/RT患者的既往临床试验
由于AT/RT是一种罕见肿瘤类型，早期关于其治疗的大部分数据来自回顾性分析和小样本研究。虽然早期面向婴幼儿CNS肿瘤的“婴儿方案”中曾包含AT/RT患者，但直到近几年，才陆续完成了几项专门针对AT/RT的、大型前瞻性研究（见表1）。

表1. AT/RT前瞻性临床试验关键数据

✅ 研究对比概览：

关键分析建议：

1. 年龄极关键：

• <36个月患者通常对放疗敏感，研究大多试图通过强化化疗来延后甚至避免放疗。

• 然而这类方案（如Head Start）毒性大、完成率低，长远效果有限。

• 年龄 > 3岁、具备较好生理储备者（如SJMB03中AR组）可接受放疗+化疗方案，效果明显更佳。

2. 切除程度和肿瘤位置是核心预后因素：

• 多研究表明全切除（GTR）和后颅窝位置预后更好（如DFCI-AT/RT）。

• 对于部分无法GTR或多部位病灶者，建议考虑加强巩固期治疗或纳入临床试验。

3. 分子分型有指导意义：

• 尽管目前很多研究不是基于分型设计，但已初步发现TYR亚型和SHH亚型生存率更高，未来或可指导治疗个性化。

4. 治疗毒性与方案调整：

• 高强度方案（如ACNS0333）带来更好的控制率，但也需警惕严重毒性（如肺纤维化、CNS坏死等），应在高中心慎重执行。

• 后续试验建议放疗放在化疗后期，避免中期照射引发神经毒性。

临床启示（适用于家属或医疗顾问建议）：

• 对于年龄较小且无转移者，推荐选择如DFCI或EU-RHAB方案，以提升生存率。

• 若患者已年满3岁，可考虑SJMB03中AR路径，通过CSI + 化疗达较优预后。

• 建议尽可能获取分子分型信息（TYR, SHH, MYC），以便未来进入更精准试验路径。

• 对高危或疾病进展者，建议纳入临床试验或跨国会诊，探索新型靶向/免疫策略。

表2. 复发/难治性AT/RT的进行中临床试验

PNOC针对AT/RT的研究进展：

太平洋儿童神经肿瘤联盟（PNOC）正在进行一项Ⅰ期临床试验（NCT02962167），研究将经过改造的麻疹病毒（MV-NIS）直接注射至肿瘤腔，用于局部复发患者；对于发生播散性复发的患儿，则通过腰穿将病毒注入蛛网膜下腔。这项试验基于前期临床前数据，显示在局灶性与播散性AT/RT模型中，麻疹病毒无论通过肿瘤内或脑室内注射，都能显著延长生存期。

由Dana-Farber癌症研究所牵头的多中心研究，正在评估**检查点抑制剂疗法（nivolumab联合ipilimumab）**在复发/难治性INI1阴性肿瘤患儿中的安全性和疗效（NCT04416568）。虽然AT/RT的肿瘤突变负荷较低，但前期研究表明AT/RT可能具有一定的免疫原性，因此有潜力成为免疫治疗的靶点。

B7-H3（又称CD276）这一抗原近期被发现在儿童脑肿瘤中高表达，尤其在人类AT/RT肿瘤中100%存在中到高水平表达，而在体内其他组织中表达水平较低，因此成为一个潜在的免疫治疗靶点。先前研究表明，B7-H3抗体偶联药物（ADC）能有效杀伤B7-H3阳性的肿瘤细胞及其肿瘤血管，同时不影响正常组织，在小鼠异种移植模型中显著延长生存期。另一种ADC药物m276-SL-PBD也在包括AT/RT在内的儿童实体瘤模型中表现出广泛抗瘤活性。此外，B7-H3靶向的CAR-T细胞疗法在肿瘤内或脑室内注射后，可完全清除BT16 AT/RT异种移植瘤，且CAR-T细胞可在脑内持续存在，在再次接种肿瘤后仍能抑制其生长。目前已有多个B7-H3 CAR-T疗法的临床试验在针对复发/难治性儿童实体瘤（NCT04897321, NCT04185038）中开展。

AT/RT的潜在新型治疗药物：

虽然高通量筛选或假设驱动的体外研究可初步判断某药物对AT/RT的活性，但在体正位动物模型中验证通常是预测人类疗效最可靠的方法。与培养皿中或皮下移植的肿瘤不同，胚胎型癌细胞在脑内正位移植后会在代谢和表观遗传层面发生显著改变，因此正位模型对于评估新药安全性和疗效、特别是在婴幼儿中开展临床试验前尤为重要。

多种临床前表现优异的药物已经从体外筛选阶段进入到在体模型验证，并在动物实验中延长了生存期。

下图（图1）为AT/RT潜在新药的作用机制图示，表格3则总结了这些药物的临床研发进展。

图示内容摘要：
不同类别的潜在药物采用颜色区分：绿色为信号通路抑制剂，蓝色为应激激活剂，紫色为表观遗传调控药物，红色为细胞周期抑制剂。一些药物具有多重机制，通过抑制AT/RT的增殖并促进细胞死亡起作用。

AT/RT因SMARCB1基因缺失，导致肿瘤细胞可以启动发育相关的生长和抗药程序，从而能耐受复制压力、表观遗传变化和内质网（ER）压力。**血小板源生长因子受体B（PDGFB）**的上调可能驱动肿瘤增殖，可被多靶点酪氨酸激酶抑制剂dasatinib阻断。下游的PI3K/mTOR、MEK与MELK等信号通路的抑制，也有助于阻断肿瘤生长所需的关键路径。

代谢抑制药物如6-diazo-5-oxo-L-norleucine（DON）及其前药DRP-104，可破坏AT/RT细胞的代谢依赖性，并与传统化疗联用产生协同效应。蛋白酶体抑制剂如ixazomib可进一步激活内质网应激和未折叠蛋白反应（UPR）。结合营养剥夺与线粒体压力，这些多重压力源可激活整合应激反应，诱导细胞死亡。

表观遗传类药物如HDAC抑制剂（panobinostat、RG2833）和EZH2抑制剂（tazemetostat、ribavirin），可恢复AT/RT中的表观遗传平衡。bromodomain抑制剂（如JQ1）可阻断MYC活化，从而减少肿瘤细胞生长。

Aurora激酶A抑制剂（如alisertib）可阻止肿瘤细胞有丝分裂，CDK抑制剂（如palbociclib、abemaciclib）则作用于G1期细胞周期检查点，抑制增殖。

其他药物如DNA结合剂quinacrine、CBL-0137可通过阻断NF-κB介导的转录，同时激活肿瘤抑制基因TP53。而idasanutlin通过解除MDM2对TP53的抑制，进一步增强TP53的抗癌活性。

表3：用于治疗AT/RT的在研新型药物汇总

靶向 mTOR 的药物
多个研究团队已经证明，AT/RT 对 mTOR 抑制存在易感性，尤其是使用 TORC1/2 激酶抑制剂 sapanisertib（也称为 TAK228、MLN0128 和 INK128）。作为单药使用时，TAK228 可延长携带 BT12 或 CHLA06 皮层内异种移植瘤的小鼠的生存期；更重要的是，该药物可抑制谷胱甘肽，并在与顺铂联合使用时使中位生存期接近翻倍 。TAK228 和顺铂的联合治疗使接近 40% 的小鼠长期存活。

双重 TORC1/2 抑制的关键靶点之一是下调转录因子 NRF2。NRF2 调控细胞应激、氧化还原稳态、代谢、DNA 修复、增殖和生存等基因的表达 。抑制 TORC1/2 并随后下调 NRF2 会破坏 AT/RT 对抗氧化应激和细胞死亡的防御机制。Obatoclax 是一种能穿透脑组织的广谱 BH3 抑制剂，可在 AT/RT 中诱导高度氧化应激和凋亡。TAK228 与 obatoclax 联合使用可延长携带 BT37 和 CHLA06 皮层内异种移植瘤的小鼠的中位生存期 。

尽管 sapanisertib 的临床开发目前尚不明确，但这些结果推动了高脑穿透性的 PI3K/mTOR 抑制剂 paxalisib 的进一步研究。Paxalisib 作为单药在携带 CHLA-06 和 BT12 皮层内异种移植瘤的小鼠中可延长 20–30% 的生存期。目前正在进行的研究正评估 paxalisib 联合靶向或传统化疗的疗效。因此，PNOC AT/RT 临床试验工作组正考虑在其适应性临床试验中推进 paxalisib 的联合治疗研究。

RTK 抑制剂
一种无偏倚的 ATAC-seq 方法在 2A 组（对应 AT/RT 肿瘤中的 MYC 亚型）中发现了 PDGFRB 基因启动子附近的开放染色质区域。这些肿瘤表现出 PDGFRB 表达上调，并对多靶点激酶抑制剂nilotinib和dasatinib敏感。BT12 的皮层内异种移植瘤在接受 dasatinib 治疗后生存期略有但显著延长。这一数据与先前的研究一致，即某些 AT/RT 细胞系在体外对 dasatinib 表现出敏感性。

MEK 抑制剂
AT/RT 原发性肿瘤显示母源性胚胎亮氨酸拉链激酶（MELK）和 MAP 激酶表达上调。作为单药治疗，MEK 抑制剂 selumetinib 和 binimetinib 抑制了 AT/RT 细胞的生长并诱导其凋亡。Binimetinib 抑制了 AT/RT 的皮下移植瘤生长，但对皮层内异种移植瘤无效。MEK 抑制剂 trametinib 和 MELK 抑制剂 OTSSP167 单独使用时并未显著延长携带 AT/RT 皮层内异种移植瘤的小鼠生存期，但联合治疗可将中位生存期从 22 天延长至 32 天。

AT/RT 的代谢靶向治疗
AT/RT 中的快速增殖导致其对特定代谢途径依赖，以满足更高的能量需求并抵御代谢过程中的有毒副产物，与正常脑组织相比差异明显。全面的代谢谱分析显示，表达高水平 MYC 蛋白的 AT/RT 细胞依赖谷氨酰胺信号通路，并对谷氨酰胺代谢抑制剂如 6-diazo-5-oxo-L-norleucine（DON）敏感。DON 作为单药可几乎使 BT12 皮层内异种移植瘤小鼠的生存期翻倍。DON 可耗竭谷胱甘肽，与卡铂联合时在 BT12 和 CHLA06 的皮层内异种移植瘤模型中表现出协同作用 [31]。虽然 DON 目前尚不可用于临床，但其前药正在针对成人实体瘤进行临床试验（NCT04471415）。

蛋白酶体抑制剂
由于恶性横纹肌样瘤（rhabdoid tumors）生长速度快，研究人员推测其可能存在更高的细胞应激。小鼠来源的恶性横纹肌样瘤显示未折叠蛋白反应（UPR）和内质网（ER）应激上调。使用蛋白酶体抑制剂如 bortezomib 或 ixazomib 治疗后，肿瘤发生退缩，小鼠生存期延长。分析显示，与正常脑组织相比，AT/RT 中蛋白酶体基因表达升高。使用蛋白酶体抑制剂 bortezomib 可在体外杀死肿瘤细胞，并延长携带 AT/RT 皮层内异种移植瘤的小鼠生存期。

一项对 AT/RT 的无偏倚药物筛选显示，蛋白酶体抑制剂在体外非常有效。可穿透脑组织的蛋白酶体抑制剂 marizomib 对 BT16 和 MAF-737A 的 AT/RT 皮层内异种移植瘤表现出活性。尽管 marizomib 的临床开发目前已暂停，口服可用且具有脑穿透性的蛋白酶体抑制剂 ixazomib 在体外和体内也表现出对恶性横纹肌样瘤（MRT）的活性，并可杀死 AT/RT 细胞。Ixazomib 目前正在与蒽环类药物联合开展用于复发前 B 急性淋巴细胞白血病的儿科临床试验（NCT03817320）。Ixazomib 还在对 AT/RT 原代细胞系的无偏倚药物筛选中表现出显著的广泛生长抑制作用（J. Cain，私人通讯）。这些积极的前临床结果表明蛋白酶体抑制剂类药物可能对人类 AT/RT 患者有效，值得进一步在临床试验中探索。

CDK4/6 抑制剂
细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂如 ribociclib、palbociclib 和 abemaciclib 能阻断具有完整 RB 信号通路的侵袭性肿瘤的增殖。在体外和皮层内异种移植瘤模型中，CDK4/6 抑制剂可抑制胚胎瘤的生长。在 AT/RT 中，palbociclib 单独使用可使携带 BT12 皮层内异种移植瘤的小鼠中位生存期延长 60%。将 palbociclib 与放疗联合使用时，在 BT16 的异种移植瘤模型中中位生存期超过对照组两倍。Mark 等人通过 CRISPR 全基因组筛选识别出 CDK4/6 是 AT/RT 的依赖性基因，并显示单药 abemaciclib 可显著延长携带 BT16 皮层内异种移植瘤小鼠的生存期。虽然单药 ribociclib 在一项 I 期试验中未显示出对 AT/RT 患者的疗效，但 abemaciclib 联合替莫唑胺和伊立替康的 I 期 A/B 临床试验正在招募患有脑部及其他实体瘤的儿科患者（NCT04238819）。

表观遗传疗法
抗病毒药物 ribavirin 结构上与 EZH2 抑制剂 3-deazaneplanocin A（DZNep）相似，并可有效下调 AT/RT 细胞中的 EZH2 表达。Ribavirin 可通过阻断 eIF4E 并诱导凋亡来杀死 AT/RT 肿瘤细胞。该药物可穿透脑组织，在携带 BT12 皮层内异种移植瘤的小鼠中，ribavirin 可使中位生存期从 37 天延长至 56 天。

移植瘤的小鼠生存期。此外，abemaciclib 与表观遗传药物或化疗联合使用具有协同作用。这些数据促成了 abemaciclib 在 PNOC016 研究中的使用（NCT04040231）——该研究是一项单药治疗复发性 AT/RT 的一期临床试验，目前正在招募参与者。

SMARCB1 缺失相关靶向治疗
由于 AT/RT 的关键驱动因素是 SWI/SNF 复合物成员 SMARCB1 的缺失，研究者已开发出一系列靶向这一表观遗传异常的治疗策略。首先，SMARCB1 的缺失可通过 EZH2 介导的 H3K27me3 水平升高，使基因表达沉默。EZH2 是 Polycomb 抑制复合体 2（PRC2）的一部分，SMARCB1 的缺失打破了 PRC2 和 SWI/SNF 之间的拮抗作用，从而导致 EZH2 的活性增强。EZH2 抑制剂 tazemetostat 已显示出可使 AT/RT 细胞分化和停止增殖的能力。不过，tazemetostat 作为单药在体内模型中的效果相对有限，但它的脑穿透性和耐受性良好的安全性促使了将其与其他药物联合使用的研究。例如，tazemetostat 与 CDK4/6 抑制剂联合使用在前临床模型中表现出协同作用，目前正在进行临床评估。

靶向 BRD9 与 SWI/SNF 复合物的残余功能
除了 EZH2，SMARCB1 缺失后，AT/RT 细胞对 SWI/SNF 复合物中其他亚基的依赖性增强。例如，AT/RT 被发现依赖 BRD9，这是一个 SWI/SNF 复合物的非核心亚基。在 SMARCB1 缺失的背景下，BRD9 成为维持肿瘤细胞表观遗传程序所必需。利用 PROTAC 技术（蛋白降解靶向嵌合体），可以选择性降解 BRD9，并在体外和小鼠模型中对 AT/RT 表现出疗效。虽然目前尚无针对 BRD9 的临床级降解剂，但这一发现为开发选择性靶向 SWI/SNF 异常的新疗法提供了方向。

参考文献：
Alva E, Rubens J, Chi S, Rosenberg T, Reddy A, Raabe EH, Margol A. Recent progress and novel approaches to treating atypical teratoid rhabdoid tumor. Neoplasia, 2023 Feb 9. 文章链接